Análisis computacional del acoplamiento molecular entre compuestos orgánicos y la enzima JAK1 en la vía de transducción IL-13-JAK1-STAT

Abstract

The enzyme JAK1 (Janus Kinase 1) is activated upon the interaction of interleukin (IL)-13 with its receptor. Constant activation of this enzyme may cause inflammatory diseases such as rhinitis, asthma, and atopic dermatitis. Therefore, JAK1 is an attractive biological target for many worldwide research groups. Discovery and development of drugs with selectivity and specific inhibitory activity against JAK1 is a complicated and costly endeavor in terms of time, investment and human effort. During the last two decades the pharmaceutical industry has incorporated computational strategies to increase the ratio benefits/costs to find the most efficacious drug against JAK1 with less toxic effects. Among the computational methods, molecular docking (moldocking) is one of the first in-line techniques used to analyze the interaction between a database set of ligands and JAK1. Apart from the interaction energy (enthalpy) data, moldocking also allows visualizing the conformation (pose) adopted by the ligand when bound to the JAK1 active site. In this project we evaluated the interaction of 44 published organic compound inhibitors and the active site of JAK1 (RCSB PDB 4E5W) with the moldocking software Glide provided by Schrödinger®. Validation of the moldocking procedure was performed by recoupling of the co-crystalized ligand 0NT. From the enthalpy energy and pose analysis of each of the 44 ligands in the active site of JAK1 we selected 8. These ligands will be useful in future studies to design a pharmacophore structure for high-throughput virtual screening in database compounds.

La enzima JAK1 (Janus Kinasa 1) es activada tras la interacción de la interleucina (IL) -13 con su receptor. La activación constante de esta enzima puede causar enfermedades inflamatorias como rinitis, asma y dermatitis atópica. Por lo tanto, JAK1 es un objetivo biológico atractivo para muchos grupos de investigación en todo el mundo. El descubrimiento y desarrollo de fármacos con selectividad y actividad inhibidora específica contra JAK1 es un esfuerzo complicado y costoso en términos de tiempo, inversión y esfuerzo humano. Durante las dos últimas décadas, la industria farmacéutica ha incorporado estrategias computacionales para aumentar la relación beneficios/costos para encontrar el fármaco más eficaz contra JAK1 con efectos menos tóxicos. Entre los métodos computacionales, el acoplamiento molecular (moldocking) es una de las primeras técnicas utilizadas para analizar la interacción entre un conjunto de ligandos de una base de datos y JAK1. Aparte de la energía de interacción (entalpía), el moldocking también permite visualizar la conformación (pose) adoptada por el ligando cuando se une al sitio activo de JAK1. En este proyecto evaluamos la interacción de 44 compuestos orgánicos inhibidores publicados y el sitio activo de JAK1 (RCSB PDB 4E5W) con el software de moldocking Glide proporcionado por Schrödinger ®. La validación del procedimiento de moldocking se realizó mediante el reacoplamiento del ligando co-cristalizado 0NT. A partir de la energía de entalpía y el análisis de pose de cada uno de los 44 ligandos en el sitio activo de JAK1 seleccionamos 8. Estos ligandos serán útiles en futuros estudios para diseñar una estructura de farmacóforo para el cribado virtual de alto rendimiento en compuestos de bases de datos.