Síntesis y evaluación in silico de derivados de nitrendipina como inhibidores de la enzima aldosa reductasa

Abstract

The enzyme aldose reductase (AR) has been linked to the sequelae resulting from diabetes. This enzyme belongs to the polyol pathway, which is the main body responsible for glucose metabolism in hyperglycemic conditions. AR converts glucose to sorbitol, which in turn is oxidized to fructose by sorbitol dehydrogenase (SDH). In hyperglycemia, the activity of AR increases, but not SDH, accumulating sorbitol that increases osmotic pressure, causing cellular damage in the kidneys, nervous tissue, the retina and the lens. There is a wide range of AR inhibitors, but their toxicity has prevented their clinical application. A previous study indicates that nitrendipine and nicardipine, 1,4-dihydropyridine-type antihypertensive drugs (DHP), can inhibit AR. Likewise, models of interaction between DHPs and AR indicate the participation of the substituent on the 4-phenyl ring. The present work reports the synthesis and in silico study of the interaction with AR of nitrendipine analogues that differ in the substituent on the 4-phenyl ring. The synthesis was performed using a variant of the Hantzsch reaction, while the interaction of DHPs with AR was performed using the molecular anchoring technique (docking). Eight DHPs were obtained and characterized by 1H and 13C NMR, with yields ranging from 20.82% to 66.98%. Docking studies indicate binding energies of -6.4 to -6.9Kcal/mol for interaction with RA, suggesting that synthesized DHPs may bind and inhibit AR.

La enzima aldosa reductasa (AR) ha sido relacionada con las secuelas resultantes de la diabetes. Esta enzima pertenece a la vía de los polioles, que es la encargada principal del metabolismo de glucosa en condiciones de hiperglucemia. La AR convierte la glucosa en sorbitol, que a su vez es oxidado a fructosa por la sorbitol deshidrogenasa (SDH). En la hiperglucemia se incrementa la actividad de la AR, no así de la SDH, acumulándose el sorbitol que aumenta la presión osmótica, originándose daño celular en los riñones, el tejido nervioso, la retina y el cristalino. Hay una gran gama de inhibidores de la AR, pero su toxicidad ha impedido su aplicación clínica. Un estudio previo indica que la nitrendipina y la nicardipina, fármacos antihipertensivos de tipo 1,4-dihidropiridina (DHP), pueden inhibir la AR. Asimismo, modelos de interacción entre DHPs y AR señalan la participación del sustituyente en el anillo 4-fenilo. El presente trabajo reporta la síntesis y el estudio in silico de la interacción con la AR con análogos de nitrendipina que difieren en el sustituyente del anillo 4-fenilo. La síntesis fue realizada mediante una variante de la reacción de Hantzsch, mientras que la interacción de las DHPs con la AR fue realizada usando la técnica de anclaje molecular (docking). Se obtuvieron ocho DHPs y se caracterizaron por RMN de 1H y 13C, teniéndose rendimientos del 20.82% al 66.98%. Los estudios de docking indican energías de unión de -6.4 a -6.9 kcal/mol para la interacción con la AR, lo cual, al comparar con la energía de unión de la nitrendipina, de -6.4 Kcal/mol, sugiere que las DHPs sintetizadas pueden inhibir a la enzima AR.