Estudio del efecto del kaempferol sobre el balance energético y el estado inflamatorio hipotalámico en ratones obesos

Abstract

Obesity is a major public health problem worldwide since it is closely related to other medical conditions such as type 2 diabetes. Obesity results from a disruption in the energy balance in the organism, that is, caloric intake exceeds the calories expended. Energy balance is regulated by the brain, the arcuate nucleus of the hypothalamus playing a critical role. The organism's energy level is detected by interpreting hormonal and nutrient signals through the melanocortin system, inducing appetite or anorexia responses. This system can be altered by excessive consumption of saturated fats, which leads to an activation of microglial cells of the hypothalamus, causing inflammation and consequent development of obesity. On the other hand, kaempferol, a flavonoid type compound present in a large number of plant-based foods, has shown the ability to regulate energy metabolism and anti-inflammatory properties. Consequently, the objective of this thesis was to study the effect of chronic kaempferol treatment on the energy balance and hypothalamic inflammatory status in obese mice. Using pharmacological and behavioral approaches, we determined if chronic intraperitoneal treatment with kaempferol modulates food intake, body weight change, and feed efficiency in obese mice fed a high fat diet. Effects on glucose tolerance and insulin sensitivity were also evaluated in these animals. In addition, the inflammatory state of the arcuate nucleus was analyzed by measuring the density and activation levels of the microglia, after chronic treatment with kaempferol. Finally, it was verified if the acute intracerebroventricular administration of kaempferol was able to modulate the energy balance. The results showed that chronic treatment with kaempferol improves glucose metabolism, and reduces body weight by decreasing feed efficiency. These benefits were accompanied by a significant decrease in the levels of activation of the microglia in the hypothalamic arcuate nucleus.

La obesidad resulta de una ruptura del equilibrio energético del organismo, conocido como balance energético, es decir el consumo de calorías supera a las calorías gastadas. Dicho equilibrio energético es regulado por el cerebro, a través de una participación crítica del hipotálamo, en el cual se detecta el nivel de energía del organismo interpretando señales hormonales y nutrientes a través del sistema de las melanocortinas, induciendo respuestas de apetito o anorexia. Este sistema puede ser alterado por un consumo excesivo de grasas saturadas, las cuales llevan a una activación de células microgliales del hipotálamo, provocando una inflamación y consecuente desarrollo de obesidad. Por otro lado, el kaempferol, un compuesto de tipo flavonoide presente en una gran cantidad de alimentos vegetales, ha mostrado capacidad de regular el metabolismo energético y propiedades antiinflamatorias. En este sentido, el objetivo de este trabajo de tesis fue estudiar el efecto del tratamiento crónico con kaempferol sobre el balance energético y estado inflamatorio hipotalámico en ratones obesos. Usando técnicas farmacológicas y comportamentales determinamos si el tratamiento intraperitoneal crónico con kaempferol modula el consumo de alimento, cambio de peso corporal y la eficiencia alimentaria en ratones obesos alimentados con una dieta hiperlipídica. Mejoras en la tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina fueron también evaluadas en dichos animales. Además, se analizó el estado inflamatorio del hipotálamo, midiendo la densidad y el nivel de activación de la microglía, después del tratamiento con kaempferol. Finalmente, se verificó si la administración intracerebroventricular aguda de kaempferol es capaz de modular el balance energético. Los resultados mostraron que el tratamiento crónico con kaempferol reduce el peso corporal, disminuyendo la eficiencia alimentaria y mejora el metabolismo de la glucosa. Estos beneficios fueron acompañados por una disminución de los niveles de activación de la microglía en el núcleo arqueado del hipotálamo.