Síntesis de hidantoínas y ureidopéptidos vía ciclo peptídico primordial promovida por radiación microondas

Abstract

The present project exhibits the mechanisms that promote the primordial peptide cycle activation by the effect of microwave irradiation in a specific variety of methyl esters of Nα-protected dipeptides with carbamates - as Cbz, Boc, or Fmoc- which structurally contain glycine or β-alanine as the C-terminal residue and a wide variety of functionalities at the N-terminal residue provided by the use of 13 proteinogenic amino acids. In the research for peptide bond transformation for mimetic derivatives synthesis, the promoted rearrangement of the amide bond into a urea functional group develops the different routes of isolation of the key intermediates within the cycle, finding the α,α- and α,β-ureidopeptide skeleton as the main product generated from the active heterocyclic rearrangement promoter - 3,5-substituted hydantoin - whose theorized reactivity and its experimental isolation demonstrate the general mechanism. Biological relevance benefits or the simplicity of being a one-step, one-pot procedure, supported by the efficiency principles of green Chemistry; additionally, preferring its excellent chemo- and regioselectivity in each stage against the obtaining stereoselectivity. Among the different ramifications in derivative production, an exhaustive analysis of the reaction conditions using the ureidopeptide as a synthetic block determined the synthesis paths for heterocyclic compounds, kinetically and thermodynamically evaluated by the aspects that promote the identification of hydantoin or uracil products. The new series were characterized structurally by spectroscopic techniques such as infrared (FT-IR), nuclear magnetic resonance (NMR) in one and two dimensions, as well as mass spectrometry (MS). Upon achieving the isolation of single crystals, the molecular similarity of the assigned structures in conjunction with their stereochemistry was confirmed and validated by X-ray diffraction analysis in the most stable derivatives: O-deprotected ureidopeptide, ureidopeptide methyl ester, α,α- and α,β-hydantoin, and nitrile derivative as the dehydration product of a carboxamide.

El presente proyecto esclarece los mecanismos que promueven la activación del ciclo peptídico primordial por efecto de la irradiación microondas en una variedad específica de ésteres metílicos de dipéptidos Nα-protegidos con carbamatos - como Cbz, Boc, y Fmoc - los cuales contienen en su estructura glicina o β-alanina como residuo C-terminal y una amplia variedad de funcionalidades en el residuo N-terminal provista por el empleo de 13 aminoácidos proteinogénicos. En la búsqueda de la transformación del enlace peptídico para la síntesis de derivados miméticos, se promovió el reordenamiento del enlace amida en un grupo funcional urea, desarrollándose las distintas rutas de aislamiento de los intermediarios clave dentro del ciclo, encontrando como producto mayoritario el esqueleto α,α- y α,β-ureidopeptídico generado a partir del heterocíclico activo promotor del reordenamiento - hidantoína 3,5-sustituída - cuya reactividad teorizada y su aislamiento experimental demuestran el mecanismo general. Beneficios como la relevancia biológica o la simplicidad de ser un procedimiento en una sola etapa, one-pot, sustentado en los principios de eficiencia de la química verde, prescindiendo además de su excelente quimio- y regioselectividad en cada etapa frente a la obtención de estereoselectividad. Entre las distintas ramificaciones en la producción de derivados, un análisis exhaustivo de las condiciones de reacción empleando el ureidopéptido como bloque sintético determinó los caminos de síntesis para compuestos heterocíclicos, evaluando cinética y termodinámicamente los aspectos que promueven la identificación de productos hidantoína o uracilo. Las nuevas series fueron caracterizadas estructuralmente por técnicas espectroscópicas como infrarrojo (FT-IR), resonancia magnética nuclear (RMN) en una y dos dimensiones, así como espectrometría de masas (MS). Al lograr el aislamiento de monocristales, la similitud molecular de las estructuras asignadas en conjunto con su estereoquímica fue confirmada y validada por el análisis de difracción de rayos X, en los derivados más estables: Ureidopéptido O-desprotegido, éster metílico ureidopeptídico, α,α- y α,β-hidantoína, y un derivado nitrilo como producto de deshidratación de una carboxamida.