El GPR30 está involucrado en las propiedades metastásicas inducidas por IL-6 en células de cáncer de mama luminal MCF-7

Abstract

Breast cancer is the neoplasm with the highest incidence worldwide. The luminal subtype has the highest incidence and is characterized by an epithelial phenotype, while the triple-negative subtype is the least common, and its greatest aggressiveness is attributed to its mesenchymal phenotype. IL-6 from the tumor microenvironment induces the epithelial-mesenchymal transition (EMT) of luminal cancer cells, promoting metastasis (the main complication of cancer) and tamoxifen (TMX) resistance. On the other hand, the cells of both types of cancer have the G protein-coupled estrogen receptor (GPR30), which has been implicated in cancerous progression and TMX resistance. The involvement of GPR30 and IL-6 in metastasis has been established individually; however, their interaction remains unexplored. This study aimed to elucidate the role of GPR30 in IL-6-induced metastatic properties in MCF-7 luminal breast cancer cells. The results showed that GPR30 is involved in E2 and IL-6-induced proliferation in breast cancer cells. In addition, GPR30 regulates increased vimentin levels in IL-6-stimulated MCF-7 cells. Likewise, GPR30 regulates basal and IL-6-stimulated migration and invasion in luminal and triple-negative cells since the antagonist G15 and the toxin PTX (GPCRi inhibitor) decrease these effects. In addition, E2 and IL-6-induced migration and invasion into cancer cells depend on MAPKs, as pharmacological inhibition of ERK, p38, and JNK decreased both properties. Finally, the IL-6 increased phosphorylation levels of protein tyrosine phosphatase 2 containing homology to Src 2 (SHP2).

El cáncer de mama es la neoplasia de mayor incidencia a nivel mundial. El subtipo luminal es el más prevalente y se caracteriza por un fenotipo epitelial, mientras que el subtipo triple negativo es el de menor frecuencia y su mayor agresividad se atribuye a su fenotipo mesenquimal. La IL-6 presente en el microambiente tumoral induce la transición epitelio-mesénquima (TEM) de células cancerosas luminales promoviendo la metástasis (principal complicación del cáncer) y la resistencia a tamoxifeno (TMX). Por otro lado, las células de ambos tipos de cáncer cuentan con el receptor de estrógenos acoplado a proteínas G (GPR30), el cual se ha implicado en la resistencia a TMX y la progresión cancerosa. La participación del GPR30 y la IL-6 en la metástasis se han establecido individualmente; sin embargo, su interacción sigue sin explorarse. El objetivo de este estudio fue analizar el papel del GPR30 en las propiedades metastásicas inducidas por IL-6 en células de cáncer de mama luminal MCF-7 y su comparación con las triple negativo MDA-MB-231. Los resultados indican que el GPR30 regula la proliferación de las células de cáncer de mama inducida por E2 e IL-6, así como el incremento de los niveles de vimentina en las células MCF-7 estimuladas con IL-6. Así mismo, el GPR30 regula la migración e invasión basal y la estimulada por IL-6 en células luminales y triple negativo, ya que G15 (un antagonista de este receptor) y la toxina PTX (inhibidor de GPCRi) disminuyen estos efectos. Además, la migración e invasión inducidas por E2 e IL-6 en las células cancerosas es dependiente de las MAPKs, ya que la inhibición farmacológica de ERK, p38 y JNK disminuyó ambas propiedades. Finalmente, la IL-6 promovió un incremento en los niveles de fosforilación de la proteína tirosina fosfatasa 2 que contiene homología a Src 2 (SHP2).