Estudio de acoplamiento y dinámica molecular de una serie de ligandos tipo aza-heterociclos contra dianas de agentes bacteriológicos

Abstract

Throughout history, humans have faced multiple bacterial diseases and despite the great progress that has been made in the development of antibacterial compounds since the discovery of penicillin, bacteria have managed to develop diverse resistance mechanisms, making the design and development of new drugs a global necessity. The development of a new drug is a very costly process that can take up to fifteen years from design to human testing. However, thanks to the progress that has been made in the technological area, it is possible to perform several in silico studies to determine the affinity of certain compounds, which are expected to act as drugs against certain important receptors for the survival of bacteria. Such computational studies can accelerate the drug design and development process in the early stages. In this work, aza-heterocyclic ligands (compounds expected to act as drugs) were analyzed against the targets of three bacteria, namely the effector protein NleL of Escherichia coli, the penicillin-binding protein 1b of Streptococcus pneumoniae and the penicillinbinding protein 2a and the efflux pump NorA of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. The targets studied can cause multiple diseases ranging from simple to life-threatening infections. The analysis was also carried out using computational docking and molecular dynamics techniques to determine the affinity, interactions and stability of the ligand towards the receptor at the binding site, as well as the determination of the binding free energies, which complemented the previous studies. In addition, pharmacokinetic and ADME analyses were performed in order to evaluate the disposition of the compound analyzed in humans.

A lo largo de la historia, el ser humano se ha enfrentado a múltiples enfermedades bacterianas y, a pesar del gran avance que se ha tenido en el desarrollo de compuestos antibacterianos desde el descubrimiento de la penicilina, las bacterias han logrado desarrollar diversos mecanismos de resistencia, por lo cual el diseño y desarrollo de nuevos fármacos es una necesidad mundial actual. El desarrollo de un nuevo fármaco es un proceso muy costoso que puede tardar hasta quince años desde el diseño hasta las pruebas en seres humanos. No obstante, gracias al avance que se ha tenido en el área tecnológica, es posible realizar varios estudios in silico, que permiten determinar la afinidad de ciertos compuestos, los cuales se espera actúen como fármacos frente a determinados receptores importantes para la supervivencia de las bacterias. Dichos estudios computacionales permiten acelerar el proceso de diseño y desarrollo de fármacos en las primeras etapas. En este trabajo, se analizaron ligandos tipo aza-heterociclos (compuestos que se espera actúen como fármacos) frente a las dianas de tres bacterias, siendo la proteína efectora NleL de Escherichia coli, la proteína de unión a la penicilina 1b de Streptococcus pneumoniae y la proteína de unión a la penicilina 2a y la bomba de eflujo NorA de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. Las dianas estudiadas pueden causar múltiples enfermedades desde infecciones simples hasta potencialmente mortales. Asimismo, el análisis se realizó por medio de técnicas computacionales de acoplamiento y dinámica molecular para determinar la afinidad, las interacciones y la estabilidad que presenta el ligando frente al receptor en el sitio de unión, así como la determinación de las energías libres de unión que complementó los estudios anteriores. Adicionalmente, se realizó el análisis farmacocinético y ADME con el fin de evaluar la disposición del compuesto analizado en el ser humano.