Evaluación de la expresión del ARNm de elementos de respuesta estrogénica en hipocampo, en condiciones de hipoperfusión cerebral crónica y tratamiento neuroprotector con raloxifeno

Abstract

Reduction of plasma and tissue levels of hormones secreted by the ovary, and progressive lowering of cerebral blood flow, leading to less estrogenic actions and oxygen and glucose supply in the brain, may be coincident conditions during aging in females. These events may alter the genic expression of factors involved in pro- and anti-apoptotic neuronal processes, as well as in neuronal plasticity; thus resulting in structural and functional derangement in vulnerable brain structures, hippocampus and prefrontal cortex, involved in cognitive functions, which may be pathophysiological components of neurodegenerative diseases. Under these conditions, it has been proposed that raloxifene, a representative compound of selective estrogen receptor modulators (SERMs), may exert neuroprotective effects on the hippocampus. The present study was aimed to evaluate the effects of raloxifene on mRNA expression of the synaptic markers Synaptophysin (Syp) and PSD-95, and the anti-apoptotic factor Bcl-2, under chronic cerebral hypoperfusion and absence of estrogen ovary secretion, in rats. Sprague-Dawley female, 13-14 months old, rats (300-350 g b.w.), were randomly allotted to the following experimental groups: Proestrus (n=6) Intact rats in Proestrus; OVX (n=6) Ovariectomy; HCC (n=6), 2 Vessel Oclussion (2VO) model of Chronic Cerebral Hypoperfusion; OVX+HCC+VEH (n=6), Ovariectomy, Chronic Cerebral Hypoperfusion and vehicle administration (15% dimethylsulfoxide in saline), 0.1 ml/Kg/24 h sc, during 30 days; OVX+HCC+Raloxifene (n=6) Ovariectomy, Chronic Crebral Hypoperfusion and raloxifene administration, 3.0 mg/Kg/24 h during 30 days.

La disminución de las concentraciones plasmáticas y tisulares de hormonas secretadas por el ovario, y del flujo sanguíneo cerebral, y en consecuencia la reducción progresiva de las acciones estrogénicas y del aporte de oxígeno y glucosa en el cerebro, pueden ser condiciones coincidentes durante el envejecimiento, en hembras. Estos eventos pueden alterar la expresión génica de factores involucrados en procesos neuronales pro- y anti-apoptóticos, así como en la plasticidad neuronal, lo cual puede dar lugar a alteraciones morfológicas y funcionales en estructuras cerebrales vulnerables, tales como el hipocampo y corteza prefrontal involucradas en funciones cognoscitivas, así como formar parte de los fenómenos fisiopatológicos de enfermedades neurodegenerativas. En estas condiciones, se ha propuesto que el raloxifeno, un fármaco representativo de los moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERMs) puede ejercer efectos neuroprotectores en el hipocampo. El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos del raloxifeno sobre la expresión del ARNm de los marcadores sinápticos, sinaptofisina (Syp) y la proteína de densidad posináptica 95 (PSD-95), así como el elemento de sobrevivencia neuronal Bcl-2, en condiciones de Hipoperfusión Cerebral Crónica y ausencia de secreción ovárica de estrógenos, en ratas. Ratas Sprague-Dawley, hembras, de 13-14 meses de edad (300-359 g de peso), fueron asignadas al azar a los siguientes grupos experimentales: Proestro (n=6), ratas intactas en proestro; OVX (n=6) Ovariectomía bilateral; HCC (n=6) modelo de Hipoperfusión Cerebral Crónica (HCC) por oclusión de las arterias carótidas (2VO); OVX+HCC+VEH (n=6), Ovariectomía, HCC, administración de vehículo (dimetilsulfoxido al 15% en solución salina), 0.1 ml/Kg/24 h sc durante 30 días; OVX+HCC+Raloxifeno (n=6), Ovariectomía, HCC, administración de raloxifeno 3.0 mg/Kg/24 h durante 30 días.