Papel de los complejos fluoroquinolona Bi (III) en la inhibición de las topoisomerasas bacterianas tipo II

Abstract

Fluoroquinolones are broad-spectrum antimicrobial agents that have become first-choice drugs for several infectious diseases (Hooper y Rubinstein 2004); their targets are the bacterial topoisomerases DNA gyrase and topoisomerase IV, which are enzymes that solve topological problems that occur in DNA (Bates y Maxwell 2005, Holden 2001). These antibiotics are complexing agents for a variety of metal ions and as a result of the quinolone-metal interactions some compounds and complexes with an interesting biological activity have been obtained (Upadhay et al. 2006). Bismuth is set apart from the rest of the heavy metals due to its low toxicity and non-carcinogenic nature (Kotani et al. 2005). It is known that this metal has antibacterial activity (Mahony et al. 1999) and, due to these properties, the analysis of its interaction with organic ligands; such as quinolones like ofloxacine ( one of the most important fluoroquinolones used in therapy because of its pharmacokinetic and pharmacodynamic properties) becomes important (Oliphant 2002, Mitcher 2005). Up to now, it has not been reported any ofloxacin-metal complexes, neither the target of the fluoroquinolone-metal complexes has been reported. Here we report an ofloxacine-Bi(III) complex obtained under alkaline conditions and characterized by IR, RMN de 1H spectroscopy and elemental analysis. It is demonstrated by determinations of the MIC that ofloxacin-Bi (III) complex is six times more active than its ligand. It is also demonstrated that quinolone-metal complexes and quinolones act under the same molecular action mechanism, by inhibiting bacterial topoisomerases. Essays on plasmidic DNA demonstrate that the complex is capable of interaction with the genetic material, although the nature of such interaction is not completely clear.

Las fluoroquinolonas son agentes antimicrobianos con un amplio espectro antibacteriano que se han convertido en fármacos de primera elección para varias enfermedades infecciosas (Hooper y Rubinstein 2004), siendo su blanco de acción las topoisomerasas bacterianas: ADN girasa y topoisomerasa IV, enzimas encargadas de resolver problemas topológicos en el ADN (Bates y Maxwell 2005, Holden 2001). Estas moléculas son agentes acomplejantes para una gran variedad de iones metálicos (Turel 2002) con los que interaccionan formando compuestos y complejos cuya actividad biológica ha resultado de gran interés actualmente (Upadhay et al. 2006). Dentro de los metales pesados, el bismuto se distingue por su baja toxicidad y naturaleza no carcinogénica (Kotani et al. 2005). Se sabe que este metal posee actividad antibacteriana (Mahony et al. 1999); debido a estas propiedades, resulta importante el estudio de su interacción con ligandos orgánicos; en este caso con fluoroquinolonas tales como el ofloxacino que ha sido ampliamente utilizado en terapeútica debido a sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas (Oliphant 2002, Mitcher 2005). Hasta la fecha no existen reportes acerca del blanco de acción de los complejos fluoroquinolona-metal. En el presente trabajo se realizó la obtención de un complejo ofloxacino-Bi(III) bajo condiciones alcalinas, caracterizado mediante espectroscopía de I.R., RMN de 1H y A.E., que presenta una actividad biológica seis veces mayor frente a cepas de Escherichia coli ATCC 25922 que su ligando. Asimismo, se demuestra que los complejos quinolona-metal actúan al mismo nivel que las quinolonas, inhibiendo las topoisomerasas bacterianas. Ensayos realizados sobre ADN plasmídico demuestran que el complejo es capaz de interaccionar con el material genético; sin embargo, la naturaleza de dicha interacción no es del todo clara.