Diseño y síntesis de agentes reconocedores de DNA

Abstract

Cancer is a disease with a high mortality rate that occurs worldwide. Nowadays research is based on finding novel compounds that are effective, selective and low toxicity against the disease. In this thesis project compounds with potential cytotoxic activity analogous to maleimides, succinimides and alquendiamidas where design. Using QSAR studies and molecular anchoring "Docking" was found to interact in the minor groove interaction with the DNA that is present mainly with guanine, cytosine and deoxyribose. The energies of complex formation indicate that the interaction may have some reversibility, which gives the compound less toxicity. Maleimides having two reactive centers additions giving 1.2 and 1.4, reactivity depends on the electrophile, where in the reaction medium is performed, the solvent and temperature. Using a hard character solvent such as ethanol alquendimidas synthesis was performed and using a soft character solvent such as toluene and acetonitrile maleimides substituted in the position 1.4 were obtained, these results corroborate the theories described by Mendez Person. Electrophoretic studies showed that the analogues succinimides substituted with groups such as aziridines and azetidines have an alkylating effect by interaction with the DNA. As the alkylating effect presented by these compounds, demonstrated by the electrophoretic molecular design and test results that these compounds are good candidates to be tested in different cancer cell lines.

El cáncer es una enfermedad que se presenta a nivel mundial con un alto índice de mortalidad. Actualmente se está en la búsqueda de compuestos novedosos que sean efectivos, selectivos y poco tóxicos contra dicha enfermedad. En este proyecto de tesis se realizó el diseño de compuestos con potencial actividad citotóxica análogos a maleimidas, succinimidas y alquendiamidas. A partir de estudios QSAR y de anclaje molecular “Docking” se encontró que estos análogos interaccionan en el surco menor, las interacciones que presentan con el DNA son principalmente con la guanina, citosina y la desoxirribosa. Las energías de formación del complejo indican que la interacción puede presentar cierta reversibilidad, lo que le confiere al compuesto una toxicidad menor. Las maleimidas presentan dos centros reactivos dando adiciones 1,2 y 1,4, dicha reactividad está en función del electrófilo y del medio donde se realiza la reacción, es decir, del solvente y la temperatura. Empleando un solvente de carácter duro como el etanol se realizó la síntesis de las alquendimidas y al utilizar un solvente como el tolueno y el acetonitrilo de carácter blando se obtuvieron las maleimidas sustituidas en posición 1,4, estos resultados corroboran las teorías descritas por Méndez y Person. Ensayos electroforéticos demostraron que los compuestos análogos a succinimidas sustituidos con grupos como aziridinas y azetidinas presentan un efecto alquilante al interaccionar con el DNA. Dado el efecto alquilante que presentan estos compuestos, demostrado mediante el diseño molecular y las pruebas electroforéticas resultan buenos candidatos para ser probados en diferentes líneas celulares contra el cáncer.