Cálculo de descriptores de reactividad y síntesis de análogos de sitagliptina explorando la reacción Ugi-azida

Abstract

In this work, the reactivity and the electronic properties of sitagliptin a very known oral antidiabetic drug were studied in the framework of the Density Functional Theory, which is part of the I-DPP-IV group. The Gaussian program was used to obtain the optimized structures and various properties of interest for this work using the theory level B3LYP/6-311++g (d, p). We proposed derivatives of sitagliptin through the aggregation of a 1, 5-disubstituted tetrazole ring into the structure of sitagliptin to improve its properties. Mainly pursuing the chemical affinity to the enzyme responsible for the degradation of incretin hormones (DPP-IV) with the purpose of inhibiting its activity for better response from these hormones in the regulation of glucose levels, in specific to diabetic patients. A docking study was performed between the derivative 5b and the DPP-IV enzyme obtaining binding poses that favor to study the interaction of the tetrazole derivatives of sitagliptina. From such study, we found that the tetrazole ring forms a strong interaction with Serine 630, the main catalytic aminoacid of the enzyme, the interaction energy of the complexes were isolated and the interactions of the sitagliptina - aminoacid complexes were computed at the level of theory wB97xD/cc-pVDZ in which the affinity could be observed of the ligand by each of the aminoacids. The effect of 1,5-disustituted tetrazolic ring on the structure of sitagliptin was evaluated by studing the most reactive sites to predict their chemical behavior. Once the reactivity descriptors were calculated, the synthesis and spectroscopic characterization of the tetrazole compounds were performed to the Ugi-azida reaction products. The diastereomeric mixtures of the tetrazole products were obtained forming a new chiral center. It was possible to separate the diastereoisomers for a subsequent identification and characterization employing the 1H and 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy confirming the new derivatives.

En este proyecto se estudiaron la reactividad y propiedades electrónicas de la sitagliptina, un conocido antidiabético oral perteneciente al grupo de los inhibidores de la DPP-IV empleando la Teoría de los Funcionales de la Densidad. Se empleó el programa Gaussian16 para obtener las geometrías optimizadas y las diversas propiedades de interés para este proyecto usando principalmente a menos que se especifique lo contrario el nivel de teoría B3LYP/6-311+g (d, p). Se propusieron derivados de sitagliptina basados en la agregación de un anillo de tetrazol 1,5-disustituido para modificar sus propiedades, en búsqueda de aumentar la afinidad química a la enzima responsable de la degradación de las hormonas incretinas (DPP-IV) con el propósito de inhibir su actividad y obtener una mejor respuesta por parte de estas hormonas en la regulación de la glucosa, sobre todo en pacientes diabéticos. Se realizó un estudio de reconocimiento molecular entre el derivado 5b y la enzima DPP-IV del cual se obtuvieron las poses de unión más favorables, con el objetivo de estudiar la forma de interacción de los derivados tetrazólicos de la sitagliptina. La pose final del derivado 5b resultante de este estudio mostró una disposición en donde el anillo de tetrazol formó una interacción con la serina 630, el principal aminoácido catalítico de la enzima. El complejo total de interacción fue aislado y las interacciones de los complejos derivado sitagliptina–aminoácido fueron calculadas al nivel de teoría wB97xD/cc-pVDZ en las cuales se pudo mostrar la afinidad del ligando 5b por cada uno de los aminoácidos. Por otra parte, se evaluó la reactividad de los derivados resultante de la agregación del anillo de tetrazol 1,5 disustituido en la estructura de la sitagliptina de forma que se identificaron los sitios más reactivos para predecir su comportamiento químico. Una vez teniendo los descriptores de reactividad, se realizó la síntesis de los derivados tetrazólicos mediante una reacción de multicomponentes de Ugi-azida. Los productos tetrazólicos fueron obtenidos en mezclas diastereoisoméricas por la formación de un nuevo centro quiral. Se consiguió separar los diasteroisómeros para su posterior identificación y caracterización mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear de 1H y 13C con lo que se constató la obtención de los nuevos derivados.