Síntesis de tioureas y su evaluación como organocatalizadores en la preparación de bis(3-indolil)metanos

Abstract

Within the heterocyclic compounds, indole is one of the structures of great relevance because it is widely distributed in nature, besides being part as base nucleus in many pharmacologically important compounds. There is a large number of natural and synthetic indoles used as pharmaceutical and agricultural chemicals. Additionally, it is known that various indole derivatives, for example, bis(3-indolyl)methanes (BIMs) have antimicrobial, anti-inflammatory, antioxidant, anti-cancer and apoptosis induction properties, among others. There are several synthetic methodologies to access these derivatives, however, some methods have some limitations, such as, long reaction times, use of toxic organic solvents, high reaction temperatures, expensive catalysts, low or moderate yields and limited substrate reach. In view of these important applications, arises the necessity to design new synthetic methodologies for the preparation of these compounds. Therefore, in this work, was carried out the preparation of the thiourea organocatalysts 1-4 in yields from 63 to 92%. Additionally, the ability of these thioureas to act as Brønsted acid in the Friedel-Cratfs (F-C) alkylation reaction of the indole with the substrates 81a-k was evaluated. The 5a-k BIMs were obtained in low to moderate yields (10 to 70%) under conventional heating conditions, without solvent and in a time of 24 h, demonstrating the ability of these thioureas to catalyze the F-C alkylation of indole. The comparative analysis for the unsubstituted thiourea 1 with respect to 2-4, varying the electroatractor capacity of the substituents in specific positions, (para and meta-meta) indicate that the greater acidity of the hydrogens on the –NH groups for the latter, favors its participation as Brønsted acids in the activation of the carbonyl substrate during indole alkylation.

Dentro de los compuestos heterocíclicos, el indol es una de las estructuras de gran relevancia por estar ampliamente distribuido en la naturaleza, además de encontrarse como núcleo base en muchos compuestos farmacológicamente importantes. Existe un gran número de indoles naturales y sintéticos utilizados como productos farmacéuticos y químicos agrícolas. Adicionalmente se sabe que varios derivados de indol, por ejemplo, los bis(3-indolil)metanos (BIMs) tienen propiedades antimicrobianas, antiinflamatorias, antioxidantes, anticancerosas e inducción de apoptosis, entre otras. Existen diversas metodologías sintéticas para tener acceso a estos derivados; sin embargo, algunos métodos presentan limitaciones como largos tiempos de reacción, uso de disolventes orgánicos tóxicos, altas temperaturas de reacción, catalizadores costosos, rendimientos bajos o moderados y alcance limitado del sustrato. En vista de estas importantes aplicaciones, surge la necesidad de diseñar nuevas metodologías sintéticas que resuelvan las limitaciones mencionadas, considerando el impacto ambiental, económico y la aportación de métodos más eficientes, seguros y sencillos. Debido a lo anterior, en el presente trabajo se llevó a cabo la obtención de los organocatalizadores de tiourea 1-4 en rendimientos que van del 63 al 92%. Adicionalmente se evaluó la capacidad de estas tioureas para actuar como ácido de Brønsted en la reacción de alquilación de Friedel-Cratfs (F-C) del indol con los sustratos 81a-k. Los BIMs 5a-k se obtuvieron en rendimientos de bajos a moderados (10 al 70%) en condiciones de calentamiento convencional, sin disolvente y en un tiempo de 24 h, demostrando la capacidad de estas tioureas para catalizar la alquilación de F-C del indol. El análisis comparativo de la tiourea no sustituida 1 en relación a 2-4, variando la capacidad electroatractora de los sustituyentes en posiciones específicas, (para y meta-meta) indican que la mayor acidéz de los hidrógenos en los grupos –NH para éstas últimas, favorece su participación como ácidos de Brønsted en la activación del sustrato carbonílico durante la alquilación del indol.