El péptidoglicano y la proteína A de Staphylococcus aureus inducen la fosforilación de GSK3 por activación de la vía PI3K-Akt en células endoteliales

Abstract

Staphylococcus aureus is a versatile pathogen that causes various diseases in humans and animals. The hallmark of the diseases caused by S. aureus infection is the inflammation, characterized by leukocyte recruitment to the infected tissue. Mediators of the inflammatory response act on both leukocytes and endothelial cells, activating multiple signaling pathways. S. aureus has an arsenal of virulence factors that act together to cause disease in the host. The peptidoglycan (PGN) and the protein A (SpA) are two important virulence factors of S. aureus that strongly activate inflammation. In mammals, the PI3K/Akt/GSK3 signaling pathway regulates diverse cellular processes and has an essential role in innate immunity because of its regulatory effect on the production of pro-and anti-inflammatory cytokines. There are three isoforms of Akt, designated Akt1, Akt2 and Akt3. Only the isoforms Akt1 and Akt2, activated by phosphorylation at Ser473 and Ser474 respectively, by mTORC2 complex via activation of PI3K, have been associated with the modulation of inflammation by bacterial stimuli. Regarding to GSK3, there are two constitutively active isoforms denominated GSK3? and GSK3?, which can be inhibited by phosphorylation at Ser 21 and Ser9 respectively, by Akt. It has been established, mainly in immune cells stimulated with bacterial components, that only GSK3? isoform is responsible for modulating the production of pro-and anti-inflammatory cytokines. A previous study of our research group showed that phosphorylation of GSK3?, GSK3? and NF-kB by activation of PI3K/Akt is associated with internalization of S. aureus in bovine endothelial cells (BEC).

Staphylococcus aureus es un patógeno versátil que provoca diversas enfermedades en humanos y animales. El sello de las enfermedades provocadas por la infección de S. aureus es la inflamación, caracterizada por el reclutamiento de leucocitos hacia el tejido infectado. Los mediadores que actúan sobre los leucocitos también actúan sobre las células endoteliales y viceversa, por lo tanto, la inflamación también involucra la activación del endotelio a través de múltiples vías de señalización. S. aureus cuenta con un arsenal de factores de virulencia que en su mayoría actúan en conjunto para provocar enfermedad en el huésped. El péptidoglicano (PGN) y la proteína A (SpA) son dos factores de virulencia importantes de S. aureus que activan fuertemente la inflamación. En mamíferos, la vía de señalización PI3K/Akt/GSK3 regula diversos procesos celulares esenciales y además es preponderante en la inmunidad innata, debido a que modula la producción de citocinas pro- y anti-inflamatorias. Existen tres isoformas de Akt, denominadas Akt1, Akt2 y Akt3. Sólo las isoformas Akt1 y Akt2, activadas por fosforilación por el complejo mTORC2 a través de la activación de PI3K, en Ser473 y Ser 474, respectivamente, se han asociado con la modulación de la inflamación por estímulos bacterianos. Con respecto a GSK3, existen dos isoformas denominadas GSK3? y GSK3?, las cuales se encuentran constitutivamente activas y pueden ser inhibidas por fosforilación en Ser9 y Ser 21, respectivamente, por Akt. Se ha establecido, principalmente en células del sistema inmune estimuladas con componentes bacterianos, que únicamente la isoforma GSK3? es la responsable de modular la producción de citocinas pro- y anti-inflamatorias. En un estudio previo de nuestro grupo de trabajo se demostró que durante la internalización de S. aureus en las células endoteliales de bovino (BEC) se lleva a cabo la fosforilación de GSK3?, GSK3? y NF-?B por activación de PI3K/Akt.