Dilucidación del mecanismo molecular involucrado en el efecto citotóxico de ciclodipéptidos producidos por Pseudomonas aeruginosa sobre células HeLa

Abstract

Cancer results from dysfunction of fundamental cellular processes, in which oncogenes, proto-oncogenes, and tumor suppressor genes are frequently involved in cancer development and progression. Pseudomonas aeruginosa PAO1 produces the cyclodipeptides cycle(L-Pro- L-Tyr), cycle(L-Pro-L-Phe), cycle(L-Pro-L-Val) and cycle(L-Pro-L-Leu) (PAO1-CDPs), whose effects have been implicated in inhibition of the proliferation of cancer cell lines. Our proposal aimed to investigate the mechanism of inhibition of cancer cell proliferation by PAO1-CDPs, in which the adenocarcinoma human cervical line HeLa was used as study model. The studies performed showed that PAO1-CDPs inhibits the Akt protein kinase phosphorylation at residue Ser473 and S6K at residue Thr389, inducing apoptosis in the HeLa cell line. Additionally, it was found that the cytotoxic effect of PAO1-CDPs was achieved through the PI3k/Akt/mTOR signaling pathway by the mTORC1 and mTORC2 complexes, and in a dependent manner of the participation of the TSC1/TSC2 complex. The results obtained in this study indicate that the deregulation and cross-communication of the different signaling pathways in the HeLa cell line, which are associated with their aggressiveness and recurrence, were impacted as molecular targets by PAO1-CDPs. The foregoing suggests that PAO1-CDPs can be considered as potential antineoplastic drugs.

El cáncer es el resultado de una disfunción generalizada de procesos celulares fundamentales, en cuyos casos se involucran oncogenes, proto-oncogenes y genes supresores de tumores, que se ven frecuentemente relacionados en el desarrollo y la progresión de este. Pseudomonas aeruginosa PAO1 produce los ciclodipéptidos ciclo(L-Pro-L-Tyr), ciclo(LPro- L-Phe), ciclo(L-Pro-L-Val), y ciclo(L-Pro-L-Leu) (PAO1-CDPs), cuyos efectos han sido implicados en la inhibición de la proliferación de líneas celulares cancerosas. Esta propuesta se encaminó a investigar el mecanismo de inhibición de la proliferación de las células cancerosas por los PAO1-CDPs, en la que se utilizó como modelo de estudio la línea de adenocarcinoma cervicouterino humano HeLa. Los estudios realizados demostraron que los PAO1-CDPs inhiben la fosforilación de las proteínas cinasas Akt en el residuo Ser473 y S6K en el residuo Thr389, induciendo apoptosis en la línea celular HeLa. Adicionalmente se encontró que el efecto citotóxico de los PAO1-CDPs se efectúa a través de la vía de señalización PI3k/Akt/mTOR mediante los complejos mTORC1 y mTORC2, de una manera dependiente de la participación del complejo TSC1/TSC2. Los resultados obtenidos en el presente estudio indican que la desregulación y comunicación cruzada de las diferentes vías de señalización en la línea celular HeLa, las cuales se asocian con su agresividad y recurrencia, fueron impactadas como blancos moleculares por los PAO1-CDPs. Lo anterior sugiere que los PAO1-CDPs pueden ser considerados como potenciales drogas antineoplásicas.