Síntesis y evaluación del efecto antitripanosoma y antileishmania de análogos de nicardipina carentes de efecto bloqueador de canales de calcio

Abstract

In the present work six analogs of nicardipine with substituent (NO2, CH1, F, Cl, Br, or H) were synthesized in position for the 4-phenyl ring (SAD series). These DHPs, together with another series of six nicardipine analogs that had the same substituents at the meta position of the 4-phenyl ring and with basic chains on the esters of positions 3 and 5 of the 1,4-dihydropyridine ring (SMV series) , were evaluated to determine its relaxing effect on vascular smooth muscle, its trypanocidal and leishmanicidal effect, as well as its cytotoxicity. The results obtained in the evaluation of the relaxing effect of the DHPs of the SAD and SMV series show that the DHPs of both series are not very potent or practically inactive, this in comparison to the reference drugs nicardipine and nitrendipine. In the case of DHPs of the SAD series, analogs with a small-sized substituent (H or F) were the only ones that had relaxing activity. This shows the strict steric requirements of the binding site in the calcium channel to accommodate the substituents in the para position of the 4-phenyl ring of DHPs. For the DHPs of the SMV series, the low or no relaxing power observed for all analogs could be rather related to hydrophobic issues that restrict the access of this type of DHPs to their binding site in the calcium channel. The results of the in vitro evaluation in the NINOA and INC5 strains of T. cruzi clearly indicate that several of the DHPs tested had a trypanocidal effect of interest. In the NINOA strain, nicardipine and eight of its analogues evaluated had a trypanocidal effect greater than that of the reference drug benznidazole, with the SAD series analogs with NO2, CH3 being the most potent.

En el presente trabajo se sintetizaron seis análogos de la nicardipina con sustituyente (NO2, CH3, F, Cl, Br, ó H) en posición para del anillo 4-fenilo (serie SAD). Estas DHPs, junto con otra serie de seis análogos de nicardipina que presentaban los mismos sustituyentes en la posición meta del anillo 4- fenilo y con cadenas básicas en los esteres de las posiciones 3 y 5 del anillo 1,4-dihidropiridina (serie SMV), fueron evaluadas para determinar su efecto relajante en músculo liso vascular, su efecto tripanocida y leishmanicida, así como su citotoxicidad. Los resultados obtenidos en la evaluación del efecto relajante de las DHPs de las series SAD y SMV muestran que las DHPs de ambas series son poco potentes o prácticamente inactivas, esto en comparación a los fármacos de referencias nicardipina y nitrendipina. En el caso de las DHPs de la serie SAD, los análogos con sustituyente de tamaño pequeño (H o F) fueron los únicos que presentaron actividad relajante. Lo que pone manifiesto los estrictos requerimientos estéricos del sitio de unión en el canal de calcio para acomodar los sustituyentes en la posición para del anillo 4-fenilo de las DHPs. Para las DHPs de la serie SMV, la baja o nula potencia relajante observada para todos los análogos podría estar más bien relacionada con cuestiones hidrofóbicas que restringen el acceso de este tipo de DHPs a su sitio de unión en el canal de calcio. Los resultados de la evaluación in vitro en las cepas NINOA e INC5 de T. cruzi, indican claramente que varias de las DHPs ensayadas presentaron efecto tripanocida de interés. En la cepa NINOA, la nicardipina y ocho de sus análogos evaluados tuvieron un efecto tripanocida mayor que la del fármaco de referencia benznidazol, siendo los análogos de la serie SAD con NO2, CH3, los más potentes.