Evaluación del efecto citotóxico de los ciclodipéptidos bacterianos en la línea celular humana K562 de leucemia mieloide crónica

Abstract

The cytotoxic effectiveness of CDPs produced by Pseudomonas aeruginosa PAO1 in HeLa, CaCo-2, and B16-F0 cell lines (tumor cell lines) has been previously studied. Also, it has been shown that the CDPs decreased the size of xenografted tumors in murine model; also, it studied the pathways involved in the effect produced by the CDPs, finding that the treatments promoted the restoration of the hyperactivation of the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. In addition, elements of several signaling pathways, such as Ras-ERK, PI3K/JNK/PKA, p27Kip1/CDK1/survivin, MAPK, HIF-1, epithelium-mesenchymal transition, and cancer stem cell pathways were modified by the treatment with CDPs. The molecular model of CDPs with protein kinases involved in neoplastic processes suggests that these compounds may be interacting with the active sites of enzymes, interfering with multiple pathways involved with tumor formation and progression. On the other hand, leukemia is a type of cancer that occurs in the bone marrow, producing large numbers of immature white blood cells that are carried into the bloodstream. Chronic myeloid leukemia is a chronic disease affecting the myeloid lineage (platelets, erythrocytes, granulocytes, and monocytes). It has been shown some leukemia treatments are effective, but they develop several side effects concerning patients with these sequelae in a long term. The search for new antineoplastics without side effects is a field of growing demand. An attractive proposal is the use of bacterial cyclodipeptides. In the present project, the effect of CDPs on the K562 chronic myeloid leukemia cell line was studied. The results showed that CDPs exhibit dosedependent cytotoxicity in cell cultures calculating an IC50 of 3 ?g/mL. In addition, CDPs triggered the apoptosis process, obtaining ~50% of apoptotic cells after 4 h of treatment.

La leucemia es una neoplasia maligna que se desarrolla en la médula ósea, produciendo grandes cantidades de glóbulos blancos inmaduros que son transportados al torrente sanguíneo. Existen 4 tipos de leucemias, una de ellas es la leucemia mieloide crónica que es una enfermedad crónica que afecta específicamente el linaje mieloide (plaquetas, eritrocitos, granulocitos y monocitos). Los tratamientos contra la leucemia logran ser efectivos, pero presentan diversos efectos secundarios afectando a los pacientes. La búsqueda de nuevas moléculas con propiedades antineoplásicas con disminuidos efectos secundarios es un campo en creciente demanda. Estudios han demostrado la actividad citotóxica de los ciclodipéptidos bacterianos (CDPs) producidos por Pseudomonas aeruginosa PAO1 en las líneas celulares HeLa, CaCo-2 y B16F0 (líneas celulares tumorales). También se comprobó que estos CDPs disminuyen el tamaño de tumores xenoinjertados en modelo de ratón. Además, encontraron que los tratamientos promovieron la restauración de la hiperactivación de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR. En el presente proyecto se estudió el efecto de los CDPs de P. aeruginosa sobre la línea celular de leucemia mieloide crónica K562. Los resultados obtenidos demostraron que los CDPs presentan citotoxicidad de manera dosis dependiente en los cultivos celulares, presentando una IC50 de 3 ?g/mL. Además, se estudió la producción del radical superóxido y se observó que durante las primeras horas de tratamiento se obtuvo la mayor concentración del anión, se logró la máxima concentración de superóxidos con la concentración de 0.001 mg/mL a 2 h de tratamiento. También se observó que los CDPs desencadenaron el proceso de apoptosis logrando obtener ~50% de células apoptóticas después de 4 h de tratamiento. Se concluyó en este proyecto que los CDPs de Pseudomonas aeruginosa producen apoptosis de manera dosis dependiente y su efecto citotóxico involucra la generación de estrés oxidativo en las células K562 de leucemia mieloide crónica.