Preparación de derivados diterpénicos a partir de los productos naturales de Ageratina jocotepecana y evaluación de su actividad biológica

Abstract

The study of the hexanes extracts of flowers obtained from Ageratina jocotepecana provided three carboxylic acids; (−)-(5S,9S,10S,13Z)-labda-7,13-dien-15-oic acid (1), (−)-(5S,9S,10S,13S)-labd-7-en-15-oic acid (2) and (+)-(5S,8R,9R,10S,13R)-8-hydroxylabdan-15-oic acid (3), that together with the coupling reagents CDI and COMU, were used as to prepare the new derivatives. The cytotoxic effect was measured by the MTT assay against breast cancer cells MCF-7 and chronic myeloid leukemia cells K562. The results obtained by flow cytometry for some compounds are associated with the apoptotic pathway; moreover, some of the derivatives did not exhibit a cytotoxic effect against non-cancer cells like bMEC, showing cytotoxic specificity towards K562 cells. Additionally, the first electrophilic α-amination reactions were carried out in acids 2 and 3, in the presence of dibenzylazodicarboxylate and organocatalyzed like proline followed by an in-situ reduction to obtain the corresponding hydrazino alcohols. Finally, two reactions pathways, as epoxidation and photooxidation of 2, led to cistendiol, an analog of cistenolic acid naturally isolated from Cistus symphytifolius. The epoxidation reactions were accomplished in several derivatives to afford the same ratio of diasteromers (alpha-beta). Photooxidation reaction of 51 were achieved using 1O2 as the oxidant in the presence of eosin, methylene blue and Ru(bpy)3(PF6)2 as catalyst. Solvent variation was achieved to analyze the stereoselectivity ratio of the final product.

El estudio de los extractos hexánicos de flores obtenidos de Ageratina jocotepecana proporcionó tres ácidos carboxílicos; el ácido (−)-(5S,9S,10S,13Z) -labda-7,13-dien-15-oico (1), ácido (−)-(5S,9S,10S,13S)-labd-7-en-15-oico (2) y ácido (+)-(5S,8R,9R,10S,13R)-8-hidroxilabdan-15-oico (3), que en conjunto con los agentes acoplantes CDI y COMU se prepararon nuevos derivados, el efecto citotóxico se evaluó para cada compuesto mediante el ensayo de MTT en células de cáncer de mama MCF -7 y en células de leucemia mieloide crónica K562. Los resultados obtenidos de la citometría de flujo para algunos de los compuestos están asociados a la vía de muerte celular por apoptosis, además, algunos de los derivados no mostraron un efecto citotóxico contra células no cancerosas de epitelio mamario bovino bMEC, mostrando especificidad citotóxica con células K562. Adicionalmente se realizaron las primeras reacciones electrofílicas de α-aminación de los ácidos 2 y 3, en presencia de dibencilazodicarboxilato y organocatalizadores como prolina seguido de una reducción in situ, de esta manera se obtuvieron los correspondientes hidrazino alcoholes. Finalmente, mediante dos vías de reacción de epoxidación y fotooxidación del ácido 2 se llegó a la preparación del cistendiol un análogo del ácido cistenólico obtenido naturalmente de Cistus symphytifolius. Las reacciones de epoxidación para los diversos derivados se obtuvieron en misma proporción de isómero alfa-beta, por otro lado, las reacciones de fotooxidación de 51 se realizaron empleando 1O2 como oxidante en presencia de eosina, azul de metileno y Ru(bpy)3(PF6)2 como catalizadores, la variación de disolventes se realizó para determinar la relación de estereoselectividad del producto final.