In recent years, the design, development and commercialization of new drugs has been a slow and expensive process; the time taken to develop a substance from its first synthesis to its commercialization ranges from 9 to 13 years. In this aspect, computer-assisted drug design plays a very important role in the development and study of low molecular weight molecules with possible therapeutic properties. Computer-aided drug development can be classified into two categories, the first one being receptor-based and the second one being ligand-based. We generally choose the first one if we have detailed receptor information through crystallographic libraries. In this sense, it is known that chronic myeloid leukemia (CML) is a disease resulting from the neoplastic transformation of a hematopoietic stem cell, which presents a characteristic anomaly, the presence of the Philadelphia chromosome (Ph), which generates a BCR-ABL1 fusion gene, produces a protein with increased tyrosine kinase activity, the malignant transformation of cells is dependent on its kinase activity, therefore, it is an attractive target for the therapeutics of inhibitors of its activity. In addition to this, we recently described the synthesis of a family of molecules whose base structure is 1,6-dihydrocyclohepta[b]pyrrole. These molecules acquire great chemical, synthetic and biological interest since it is a fused heterocyclic system that presents structural analogy to indole and 1- azaazulene whose biological activity is known, so the derived molecules could present inhibitory activity against these protein tyrosine kinases. In this work, chemical-computational tools used in computer-assisted drug design were used, particularly docking and molecular dynamics techniques, as well as the determination of the binding free energy, which allowed determining the interactions of the protein-ligand complexes and evaluate its stability at the binding site and its possible inhibitory activity.
En los últimos años, el diseño, desarrollo y comercialización de nuevos fármacos ha sido un proceso lento y costoso, el tiempo empleado para el desarrollo de una sustancia desde su primera síntesis hasta su comercialización oscila entre los 9 a 13 años. En ese aspecto el diseño de fármacos asistido por computadoras, desempeña un papel muy importante en el desarrollo y estudio de moléculas de peso molecular bajo con posibles propiedades terapéuticas. El desarrollo de fármacos asistido por computadora puede clasificarse en dos categorías, la primera basada en el receptor y la segunda basada en el ligando. Generalmente elegimos la primera si tenemos información detallada del receptor a través de bibliotecas cristalográficas. En ese sentido se sabe que a leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad producto de la transformación neoplásica de una célula madre hematopoyética, que presenta una anomalía característica, la presencia del cromosoma Filadelfia (Ph), el cual genera un gen de fusión BCR-ABL1 que produce una proteína con actividad tirosina cinasa aumentada, la transformación maligna de las células es dependiente de su actividad cinasa, por tanto, es un objetivo atractivo para la terapéutica de inhibidores de su actividad. Aunado a esto, recientemente describimos la síntesis de una familia de moléculas cuya estructura base es el 1,6-dihidrociclohepta[b]pirrol, estas moléculas adquieren gran interés químico, sintético y biológico ya que es un sistema heterocíclico fusionado que presenta analogía estructural al indol y al 1-azaazuleno cuya actividad biológica es conocida, por lo que las moléculas derivadas podrían presentar actividad inhibitoria contra estas proteínas tirosina cinasas. En este trabajo se emplearon herramientas químico-computacionales utilizados en el diseño de fármacos asistidos por computadora, particularmente las técnicas de acoplamiento y dinámica molecular, así como la determinación de la energía libre de unión, que permitieron determinar las interacciones de los complejos proteína-ligando y evaluar su estabilidad en el sitio de unión y su posible actividad inhibitoria.
