Caracterización del espacio-químico y diseño de nuevos inhibidores de la proteasa principal MPRO y la proteasa tipo papaína PL-PRO de SARS-CoV-2 mediante análisis quimioinformático y de modelado molecular

Abstract

The magnitude of the COVID-19 pandemic, the massive isolation as well as the increasing development not only in computational infrastructure but also in specialized user-friendly software, have encouraged a large number of scientific groups to use computational methods for the in-silico search for drugs against SARS-CoV-2. The application of different software has made it possible to test an enormous number of chemical compounds using different computational techniques, such as molecular modeling and docking and atomistic molecular dynamics simulations to find a drug capable of inactivating the SARS-CoV-2 virus and thus putting an end to the COVID-19 pandemic. A pandemic that even in 2023, and with the help of vaccination, is still claiming the lives of many people around the world. SARS-CoV-2 contains a 30 Kb RNA genome, encoding 4 structural, 9 accessory, and 16 non-structural proteins that are released by autoproteolysis of two polyproteins with the help of the viral proteases Mpro and PLpro (Gordon et al., 2020). These enzymes have been studied in depth and their tertiary structures obtained by X-ray crystallography have allowed, by means of molecular docking techniques, to know the chemical structures of a considerable amount of low molecular weight organic compounds with affinity for their active sites. Such information opens a window of opportunity for the discovery of structural patterns associated with biological activity through the application of Chemoinformatic techniques. In this context, chemical space has provided a solid conceptual framework to guide diversity analysis, structure classification, compound library design, screening and evaluation of structure-activity relationships within one or more groups of chemical compounds (Medina-Franco et al., 2008).

La magnitud de la pandemia por COVID-19, el aislamiento masivo y la aparente facilidad de uso de métodos computacionales ha incentivado a un gran número de grupos científicos a utilizar dichos métodos para la búsqueda in silico de fármacos contra COVID-19. La aplicación de diferentes herramientas software ha permitido probar una enorme cantidad de compuestos químicos mediante diferentes técnicas computacionales, como son el modelado y acoplamiento molecular y las simulaciones atomísticas de dinámica molecular para encontrar un fármaco capaz de inactivar al virus SARS-CoV-2 y así poner fin a la pandemia por COVID-19. Una pandemia que aún en 2023, y con ayuda de la vacunación, sigue cobrando la vida de muchas personas en el mundo. El SARS-CoV-2 contiene un genoma de ARN de 30 Kb, que codifica para 4 proteínas estructurales, 9 accesorias y 16 no estructurales que se liberan por autoproteólisis de dos poliproteínas con la ayuda de las proteasas virales Mpro y PLpro (Gordon et al., 2020). Estas enzimas han sido estudiadas con profundidad y sus estructuras obtenidas por cristalografía de rayos X han permitido que, mediante técnicas de acoplamiento molecular, se conozcan las estructuras químicas de una cantidad considerable de compuestos orgánicos de bajo peso molecular con afinidad por sus sitios activos. Tal información abre una ventana de oportunidad para el descubrimiento de patrones estructurales asociados con la actividad biológica, mediante la aplicación de técnicas de quimioinformática. En este contexto, el espacio químico ha proporcionado un marco conceptual sólido para guiar el análisis de la diversidad, la clasificación de estructuras, el diseño de quimiotecas, la selección y la evaluación de las relaciones estructura-actividad dentro de uno o más grupos de compuestos químicos (Medina-Franco et al., 2008).