Pain is a growing public health problem worldwide, which has led to an increase in the demand for pharmacological therapy to control this condition. The combination of drugs is widely used in pain therapy, in order to improve the analgesic effects and decrease its adverse effects, thus achieving a better long-term pain control. Drugs with pleiotropic effects, such as metformin (antidiabetic), can be useful for the treatment of inflammatory and neuropathic pain. Melatonin (sleep regulator) has antinociceptive, neuroprotective and anti-inflammatory effects. General objective: To determine the antinociceptive effect of metformin and melatonin administered individually and in combination in preclinical models of inflammatory pain, sustained hyperalgesia and secondary allodynia. Methodology: Experiments were performed in female Wistar rats, using an inflammatory pain model (formalin test), and a sustained pain model for hyperalgesia and secondary allodynia. In order to evaluate the antinociceptive effect of the drugs, metformin and melatonin were orally administered in increasing doses and the combination of both substances 60 minutes prior to formalin administration. Secondary hyperalgesia and allodynia were assessed 6 days after formalin administration, using 10 and 250 mN von Frey filaments. The effective doses 50 (ED50) of both drugs was determined, and subsequently an isobolographic analysis was performed to examine the nature of each interaction. The Rota-Rod test was used to evaluate the safety profile of the combination. To evaluate the mechanism of action, receptor antagonist for metformin (compound C or dorsomorphin), MT1 and MT2 melatonin receptor antagonists (4-P-PDOT, luzindole) and opioid antagonist (naloxone) were used.
El dolor constituye un problema de salud pública creciente a nivel mundial, esto ha llevado a un aumento de la demanda de terapia farmacológica para controlar dicho padecimiento. La combinación de medicamentos es altamente utilizada en la terapia contra el dolor, con el fin de mejorar los efectos analgésicos y disminuir sus efectos adversos, logrando así un mejor control del dolor a largo plazo. Los fármacos con efectos pleiotrópicos como la metformina (antidiabético), pueden ser útiles para el tratamiento del dolor inflamatorio y neuropático. La melatonina (regulador del sueño) tiene efecto antinociceptivo, neuroprotector y antiinflamatorio. Objetivo general: Determinar el efecto antinociceptivo de la metformina y la melatonina administradas de manera individual y en combinación en modelos preclínicos de dolor inflamatorio, hiperalgesia sostenida y alodinia secundaria. Metodología: Los experimentos se realizaron en ratas Wistar hembra, con un modelo de dolor inflamatorio (prueba de formalina), y un modelo de dolor sostenido para hiperalgesia y alodinia secundaria. Para evaluar el efecto antinociceptivo de los fármacos, se administraron por vía oral en dosis crecientes la metformina y la melatonina y la combinación en ambos 60 min, previos a la administración de formalina. La hiperalgesia y la alodinia secundarias se evaluaron 6 días después de la administración de formalina, utilizando filamentos de von Frey de 10 y 250 mN. Se determinó la dosis efectiva 50 (DE50) de ambos fármacos, y posteriormente se realizó un análisis isobolográfico para examinar la naturaleza de cada interacción. Para la evaluación del perfil de seguridad de la combinación se empleó la prueba del Rota-Rod. Para evaluar el mecanismo de acción, se utilizó un antagonista del receptor para metformina (compuesto C o dorsomorfina), antagonistas de los receptores MT1 y MT2 de melatonina (4-P-PDOT, luzindole) y un antagonista opioide (naloxona).
