Mutaciones en los genes DNMT3A, TET2 e IDH1/2 como marcadores moleculares epigenéticos en leucemia mieloide aguda

Abstract

Acute myeloid leukemia (AML) is a neoplasm that arises from stem cells and hematopoietic progenitors. During the course of the malignant transformation, these cells undergo continuous genetic and epigenetic evolution and clonal diversification. As a consequence, AML is made up of heterogeneous populations of malignant cells. The subclones of the leukemic cells usually contain different sets of cytogenetic abnormalities and somatic mutations, resulting in considerable genetic genetics. The classification of acute myeloid leukemia by the World Health Organization (WHO) describes genetic abnormalities and their association with distinctive pathological clinical features, as well as the prognostic significance of each of them. In recent reviews, AML with genetic mutations affecting NPM1, CEBPA and RUNX1 have been included, however there are a variety of studies that ensure the significance that other mutations have in the development of the disease, for example genes that code for proteins with different functions ranging from signaling (for example FLT3, C-KIT and NRAS), chromatin modifiers (MLL, ASXL), tumor suppressor genes (TP53, WT1) to genes encoding proteins with epigenetic regulator functions. All these types of chromosomal aberrations and mutations can be coexisting between them in the cases of AML and thus give a different perspective of the evolution that patients will present. Currently, mutations are associated in genes that code for proteins with functions in DNA methylation, (DNMT3A, TET2 and IDH1/2), which have not been associated with the chromosomal alterations characteristic of the development of AML and their prognostic value is not yet clarified.

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una neoplasia que surge de las células madre y progenitores hematopoyéticos. Durante el curso de la transformación maligna, estas células experimentan una evolución genética y epigenética continua y una diversificación clonal. Como consecuencia, la LMA se compone de poblaciones heterogéneas de células malignas. Las subclonas de las células leucémicas suelen contener conjuntos distintos de anormalidades citogenéticas y mutaciones somáticas, lo que resulta en una considerable complejidad genética. En la clasificación de la leucemia mieloide aguda realizada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) se describen las anormalidades genéticas y su asociación con características clínico patológicas distintivas, así como la significancia pronostica de cada una de ellas. En las últimas revisiones se han incluido LMA con mutaciones genéticas que afectan a NPM1, CEBPA y RUNX1, sin embargo existen variedad de estudios que aseveran la significancia que otras mutaciones tienen en el desarrollo de la enfermedad, por ejemplo genes que codifican para proteínas con diferentes funciones que van desde señalización (por ejemplo FLT3, C-KIT y NRAS), modificadores de la cromatina (MLL, ASXL), genes supresores de tumores (TP53, WT1) hasta los genes que codifican para proteínas con funciones de reguladores epigeneticos. Todos estos tipos de aberraciones cromosómicas y mutaciones pueden ser coexistentes entre unas y otras en los casos de LMA y así dar una diferente perspectiva de la evolución que los pacientes presentarán. Actualmente se asocian mutaciones en genes que codifican para proteínas con funciones en la metilación del DNA, (DNMT3A, TET2 e IDH1/2), las cuales no se han asociado a las alteraciones cromosómicas características del desarrollo de LMA y su valor pronóstico aún no está clarificado.