Síntesis y evaluación biológica in vitro contra el dengue de un nuevo sistema heterocíclico del tipo bi-pirrol

Abstract

This thesis describes the synthesis of a series of nitrogenated heterocycles of the bi-pyrrole 37a-ltype in two reaction steps, under an operationally simple process and mild reaction conditions. The first step involved synthesizing pyrrolylenone enones 36ae-39agthrough an aldol condensation reaction between N-methylpyrrole-2-carboxaldehyde and pyrrole-2-carboxaldehyde with various ketones. This yielded a series of pyrrolylenones 36ae-39agin moderate to good yields (37-98%). The second reaction step involved a Van Leusen reaction between the pyrrolylenones36ae-39agand Tosylmethylisonitrile (TosMIC) in a basic medium to obtain bi-pyrrole derivatives37a-l, yielding yields ranging from 32% to 78%. In a preliminary study, bi-pyrroles were evaluated in vitro as potential antiviral agents against dengue using the luciferase assay, revealing that the 37hand 37lbi-pyrroles exhibited a higher percentage of inhibition in the expression of the dengue virus replicon. Finally, an in-silico study was conducted to predict potential bioactivities of these compounds, paving the way for further in vitro assays as future prospects. Additionally, pharmacokinetic parameters were evaluated by employing various physicochemical descriptors through the free online access program SwissADME, with the aim of determining whether the target molecules could be suitable candidates for in vivo studies.

En este trabajo de tesis se describe la síntesis de una serie de heterociclos nitrogenados del tipo bi-pirrol 37a-l en dos etapas de reacción bajo un proceso operacionalmente simple y condiciones suaves de reacción. La primera etapa consistió en sintetizar las pirrolilenonas enonas 36ae-39ag mediante una reacción de condensación aldólica a partir de N-metilpirrol-2-carboxaldehído y el pirrol-2-carboxaldehído con cetonas de diversa naturaleza estereoelectrónica obteniendo una serie de pirrolilenonas en rendimientos de moderados a buenos (37-98%). La segunda etapa de reacción consistió en una reacción de Van Leusen entre las pirrolilenonas 36ae-39ag y el Tosilmetilisonitrilo (TosMIC) en medio básico, para obtener los derivados de bi-pirrol 5a-l con rendimientos del 32-78%. Para evaluar el potencial biológico de los bi-pirroles, se realizó de manera preliminar un estudio in vitro como posibles agentes antivirales hacia el dengue mediante la prueba de luciferasa, observándose que los bi-pirroles 37h y 37l presentaron un mayor porcentaje de inhibición de la expresión del replicón del virus del dengue. Por último, se llevó a cabo un estudio in silico para predecir otras posibilidades de bioactividad que pudieran presentar estos compuestos para, en un futuro, llevar a cabo otras pruebas in vitro; además de evaluarse los parámetros farmacocinéticos mediante descriptores fisicoquímicos haciendo uso del programa SwissADME con la finalidad de predecir si son candidatos a estudios in vivo.