Análisis quimioinformático y de modelado molecular de compuestos orgánicos inhibidores de la enzima epóxido hidrolasa soluble

Abstract

Cardiovascular diseases in Mexico represent the leading cause of death, and arterial hypertension (AH) is considered a public health problem. One of the causes of this condition is the inflammation of endothelial tissue, which results in the narrowing of capillary diameter. It has been observed that in patients with AH, the activity of the pro-inflammatory enzyme soluble epoxide hydrolase (sEH) increases, leading to the elimination of anti-inflammatory epoxyeicosatrienoic acids (EETs). In this context, and given the growing incidence of AH cases in Mexico, this project aims to analyze, using chemoinformatics methods, the structure-activity and structure-property relationships of reported sEH inhibitors with the aim of finding new inhibitory compounds of this enzyme. To achieve this objective, 2,130 reported compounds that bind to the active site of sEH were studied. We identified the scaffolds (base structures) that could serve as prototypes for sEH inhibitor compounds, and also studies of chemical space were conducted. From this analysis, 33 inhibitor compounds were selected, and molecular docking assays were performed to select those that best bind to the enzyme's active site. We constructed several pharmacophore models from the docking poses of these compounds, and searched for new compounds in a drug repositioning database (MedChemExpress). We selected those compounds whose structure matched the pharmacophore characteristics and analyzed them by molecular docking. Of the 20 selected compounds, Masitinib and Ulixertinib were chosen to evaluate their potential as sEH inhibitors. The results of these assays showed that Masitinib, but not Ulixertinib, inhibited sEH activity by 88% at a concentration of 25 μM, with an apparent IC50 of 11 μM.

Las enfermedades cardiovasculares en México representan la principal causa de muerte y se considera que la hipertensión arterial (HA) es un problema de salud pública. Una de las causas de esta afección es la inflamación de tejido endotelial, que da como resultado la disminución del diámetro capilar. Se ha observado que en pacientes con HA la actividad de la enzima proinflamatoria epóxido hidrolasa soluble (EHs) se incrementa, debido a la eliminación de ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) antiinflamatorios. En este contexto y ante la creciente incidencia de casos de HA en México, este proyecto pretende analizar, mediante métodos quimioinformáticos, las relaciones de estructura-actividad y estructura-propiedad de inhibidores reportados de la EHs con la idea de encontrar nuevos compuestos que tengan potencial de inhibir a esta enzima. Para lograr este objetivo se trabajó con 2,130 compuestos reportados que se unen al sitio activo de la EHs. Se identificaron los scaffolds (núcleos base) que puedan convertirse en prototipos de compuestos inhibidores de la EHs y se realizaron estudios de espacio químico. Del análisis efectuado, se seleccionaron 33 compuestos inhibidores, con los que se realizaron ensayos de acoplamiento molecular para seleccionar a los mejor acoplados al sitio activo de la enzima. De las poses de acoplamiento de estos compuestos se construyeron varios modelos de farmacóforo y se buscaron nuevos compuestos en una base de datos de reposicionamiento de fármacos (MedChemExpress). Los compuestos cuya estructura coincidía con las características del farmacóforo, se seleccionaron y analizaron por acoplamiento molecular. De los 20 compuestos seleccionados se eligió a Masitinib y Ulixertinib para evaluar su potencial inhibidor de la actividad de EHs. Los resultados de estos ensayos mostraron que Masitinib, pero no Ulixertinib, inhibió la actividad de EHs en un 88% a una concentración de 25 μM, con una IC50 aparente de 11 µM.