Evaluación del efecto antimetastásico de los ciclodipéptidos de Pseudomonas aeruginosa PAO1 en un modelo murino de cáncer de mama

Abstract

There are currently hundreds of types of cancer, and the complexity of these diseases, coupled with the fact that a diagnosis in advanced or metastatic stages often means a poor prognosis and limited treatment success, makes it necessary to continue investigating new therapeutic options. Breast cancer is the leading cause of cancer-related death in women in Mexico and around the world, representing a significant public health problem. Cyclodipeptides produced by the bacterium Pseudomonas aeruginosa PAO1 (PAO1-CDPs) have been shown to have an antineoplastic effect by inducing apoptosis and inhibiting various signaling pathways implicated in cancer in various cancer cell lines, as well as in non-metastatic murine melanoma tumors. The main objective of this project was to test the effect of PAO1-CDPs in a breast cancer model with human cells and in an advanced stage of cancer with metastatic lesions. Using immunosuppressed mice, we generated metastatic tumors with the highly metastatic triple-negative breast cancer cell line MDA-MB-231. We subjected them to a treatment regimen with CDPs alone or in combination with Methotrexate (MTX) at the early stage of the tumor and the advanced stage (metastasis). The results showed a significant decrease in primary tumors in groups treated with cyclodipeptides alone or in combination with MTX, compared with those who received no treatment or MTX alone. In addition, a lower number and size of metastatic foci were observed in the lung, liver, and bones analyzed by histology. Serum levels of AST, ALT, and LDH were also determined as markers of tissue damage, and, notably, they were elevated in the untreated and MTX-treated groups. In contrast, the CDP-treated groups showed levels of the three enzymes comparable to those in the control.

En la actualidad existen cientos de tipos de cáncer y la complejidad de estas enfermedades, aunada al hecho de que un diagnóstico en etapas avanzadas o de metástasis suele significar un mal pronóstico y poco éxito en el tratamiento, hace necesario seguir investigando nuevas opciones terapéuticas. El cáncer de mama es el principal causante de muertes por neoplasias en mujeres en México y en el mundo y representa un importante problema de salud pública. Los ciclodipéptidos producidos por la bacteria Pseudomonas aeruginosa PAO1 (PAO1-CDPs) han demostrado tener un efecto antineoplásico, induciendo apoptosis e inhibiendo diversas vías de señalización implicadas en el cáncer en diversas líneas celulares cancerosas, así como en tumores murinos de melanoma no metastásicos. El principal objetivo de este proyecto fue evaluar el efecto de los PAO1-CDPs en un modelo de cáncer de mama con células humanas y en un estado avanzado del cáncer con lesiones metastásicas. Utilizando ratones inmunosuprimidos, generamos tumores metastásicos con células MDA-MB-231 de cáncer de mama triple negativo, altamente metastásicas, y se sometieron a un esquema de tratamiento con los CDPs, solos o en combinación con metotrexato (MTX), en etapa temprana del tumor y en etapa avanzada (metástasis). Los resultados mostraron una disminución significativa de los tumores primarios en los grupos tratados con los ciclodipéptidos, tanto solos como en combinación con el MTX, en contraste con los que no recibieron tratamiento alguno y con los tratados solo con MTX. Además, se observó un menor número y tamaño de focos metastásicos en pulmón, hígado y huesos analizados por histología. También se determinaron los niveles séricos de AST, ALT y LDH como marcadores de daño tisular e, interesantemente, se encontraron drásticamente elevados en los grupos de tumor sin tratamiento y tratados con MTX, a diferencia de los grupos tratados con CDPs, que mostraron niveles de las tres enzimas similares a los del control.