Evaluación del efecto antitumoral de la combinación de un extracto rico en lípidos de la semilla de aguacate nativo mexicano (Persea americana var. drymifolia) y compuestos citostáticos en un modelo in vivo de melanoma murino

Abstract

Melanoma is the most aggressive and metastatic type of skin cancer, accounting for approximately 80% of skin cancer-related deaths. Conventional therapies, such as chemotherapy, often cause systemic toxicity in both malignant and healthy cells, driving the search for more selective anticancer treatments. In this context, a lipid extract rich in acetogenins (LEAS) from the seed of native Mexican avocado has been reported to exhibit cytotoxic activity against several cancer cell lines and antitumor properties in an in vivo murine melanoma model. Furthermore, LEAS has been shown to enhance the cytotoxic effects of chemotherapeutic agents, including cisplatin, carboplatin, and doxorubicin, in canine osteosarcoma D-17 cells. Therefore, this study aimed to determine the antitumor efficacy of combining LEAS with cytostatic compounds in an in vivo murine melanoma model to improve therapeutic response and mitigate chemotherapy-associated side effects. As part of this project, in vitro assays evaluated the cytotoxic effects of LEAS in combination with cisplatin and doxorubicin on B16-F0 murine melanoma cells. Synergistic analysis revealed that the cellular response was sequence-dependent, identifying doxorubicin (282.5 pM) combined with LEAS (5.85 μg/mL) as the most effective treatment. Notably, this combination did not impair the viability or proliferation of healthy bovine mammary epithelial cells and exhibited no hemolytic activity. Furthermore, apoptosis was identified as the primary mechanism of cell death, with no observed alterations in the plasma membrane potential of B16-F0 cells. Based on these findings, the doxorubicin-LEAS combination was evaluated in vivo via subcutaneous implantation of B16-F0 cells in male C57BL/6 mice, followed by 20 days of intraperitoneal administration (doxorubicin: 4 mg/kg; LEAS: 12 mg/kg).

El melanoma es el tipo de cáncer de piel más agresivo y metastásico, responsable del 80% de las muertes asociadas al mismo. Las terapias convencionales, como la quimioterapia, generan toxicidad tanto en las células cancerosas como en las células sanas, lo que ha impulsado la búsqueda de tratamientos anticancerosos más específicos y selectivos. En este sentido, se ha reportado que un extracto lipídico rico en acetogeninas (LEAS) de la semilla del aguacate nativo mexicano tiene propiedades citotóxicas en distintas líneas celulares de cáncer, y propiedades antitumorales en un modelo in vivo de melanoma murino. Además, LEAS favorece el efecto citotóxico de quimioterapéuticos como el cisplatino, el carboplatino y la doxorrubicina en células D-17 de osteosarcoma canino. Por lo que el objetivo de este trabajo fue determinar el efecto antitumoral de la combinación de LEAS y compuestos citostáticos en un modelo in vivo de melanoma murino. Esto con el fin de mejorar la respuesta antitumoral de ambos y disminuir los posibles efectos secundarios asociados a la quimioterapia. Como parte de este trabajo, mediante ensayos in vitro se determinó el efecto citotóxico de las combinaciones entre LEAS y los compuestos citostáticos (cisplatino y doxorrubicina) sobre las células B16-F0 de melanoma murino. El análisis de las interacciones mostró que la respuesta celular al tratamiento depende del orden de administración, destacando que la mejor combinación fue doxorrubicina (282.5 pM) con LEAS (5.85 g/mL) actuando de forma sinérgica. Asimismo, esta combinación no afectó la viabilidad y proliferación de células sanas de epitelio mamario bovino y no presentó actividad hemolítica. Además, se determinó que la inducción de apoptosis es el mecanismo de muerte activado por la combinación y que no altera el potencial de membrana plasmático de las células B16-F0. Por lo anterior, la combinación de doxorrubicina con LEAS se evaluó in vivo implantando células B16-F0 por vía subcutánea en ratones macho C57BL/6 y se les administró doxorrubicina (4 mg/kg) y LEAS (12 mg/kg) por vía intraperitoneal durante 20 días.