Diseño por QSAR de compuestos potencialmente activos contra Trypanosoma cruzi

Abstract

There are known and diagnosed diseases for which there is no successful treatment and also fit into the group of emerging diseases, according to OMS, of which mechanisms urgent to find effective prevention and treatment. One such case is Chagas disease, caused by protozoan Trypanosoma cruzi, is distributed throughout the Americas. Currently, two drugs used to treat this disease: nifurtimox and benznidazole, effective in the acute phase of the disease but inefficient in the chronic phase. In view of both the limiting the drugs available as a public health problem, it is necessary to search for active compounds that act both the acute and the chronic disease and in turn cause less side effects and undesirable side. A tool that allows the medicinal chemist optimize your work is computational chemistry, which aims to simulate chemical processes that provide data that predict behaviors and characteristics of a given compound to which activity is unknown. There are several methods of drug design, including QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships). This methodology is based on a process in which the chemical structure is mathematically correlated with biological activity. The present work was carried out QSAR study of a series of tetrahidrobenzoacepinas with activity against Trypanosoma cruzi in vitro against epimastigotes and amastigotes, activity combined with low toxicity in cell lines. Using the QSAR methodology were obtained mathematical models to explain the activity and cytotoxicity of the same series of compounds. The models predict that contain descriptors Mor21v activity, Mor10e, Mor24e, Mor21p Mor10u and which converts the three-dimensional structure to a variable number of fixed by a transformation using electron diffraction studies. For cytotoxicity models that explain descriptors were RDF015m, RDF060u, RDF070m that provide information about the interatomic distances in the complete molecule and GATS2p GATS8v descriptors that relate to the spatial autocorrelation.

Existen enfermedades conocidas y diagnosticadas para las cuales no existe un tratamiento exitoso y que además caben en el grupo de enfermedades emergentes, según la OMS, de las cuales urge encontrar mecanismos de prevención y tratamientos eficientes. Uno de estos casos es la enfermedad de Chagas, causada por protozoario Trypanosoma cruzi, se ha distribuido a lo largo del continente americano. Actualmente, hay dos fármacos utilizados para el tratamiento esta enfermedad: el Nifurtimox y el Benznidazol, efectivos en la fase aguda de la enfermedad, pero ineficientes en la fase crónica. En vista, tanto de la limitante de medicamentos disponibles como del problema de salud pública, es necesaria la búsqueda de compuestos activos que actúen tanto la fase aguda como en la crónica de la enfermedad y a su vez causen menos efectos secundarios y colaterales indeseables. Una herramienta que permite al químico medicinal optimizar su trabajo es la química computacional, que tiene por objetivo simular procesos químicos que arrojan datos que permiten predecir comportamientos y características de un determinado compuesto al que se le desconoce su actividad. Existen varios métodos de diseño de fármacos, entre ellos el QSAR, (Quantitative structureactivity relationships). Esta metodología, se basa en un proceso por el cual la estructura química esta matemáticamente correlacionada con su actividad biológica. En el presente trabajo se llevó a cabo el estudio de QSAR de una serie de tetrahidrobenzoacepinas con actividad contra Trypanosoma cruzi in vitro contra epimastigotes y amastigotes, actividad aunada a baja toxicidad en líneas celulares. Empleando la metodología QSAR, se obtuvieron modelos matemáticos para explicar la actividad y la citotoxicidad de la misma serie de compuestos. Los modelos que predicen la actividad contienen descriptores Mor21v, Mor10e, Mor24e, Mor10u y Mor21p, que convierte la estructura tridimensional a un número de variables fijas por medio de una transformación usando estudios de difracción de electrón.