Diseño por QSAR de compuestos potencialmente activos contra Leishmania chagasi

Abstract

Leishmaniasis is a disease caused by a protozoan parasite belonging to the genus Leishmania sp. It occurs in three clinical forms: cutaneous, mucocutaneous and visceral. The treatment of choice for different clinical forms of leishmaniasis are pentavalent antimony salts, as first choice, and amphotericin B as second choice, in general, these drugs are not effective and are highly toxic. The development achieved by computational chemistry has led to the generation of systems to calculate the physicochemical properties of chemical compounds, these systems are able to generate data with applications in experimental research, both for interpreting the results and planning as well information as to adjust the experimentally. One method of linking the chemical structure with biological activity is QSAR computer-assisted analysis, quantitative structure activity relationship, which is necessary from the biological activity of a series of compounds and it may be in function of the composite structural characteristics as governed by molecular descriptors: geometry, molecular energy, electronegativity, atomic radius and others. In the present work, the study artificial intelligence assisted QSAR genetic algorithms for 15 derivatives of cis-2-aryl-4-1-benzazepine hydroxytetrahydro for biological activity and cytotoxicity. 50 were obtained mathematical models of each series, along with the internal and external validation of statistical models. The best models that explain and predict the biological activity and cytotoxicity for each study showed that the descriptors, CIC4, and PJI3 BELv3, related structural symmetry, the value of the load and the geometry of chemical compounds for activity biological and 3D-Morse descriptors representing the nuclear size and charge to cytotoxicity, are the determinants for the selection of compounds having good, good biological activity with minimal toxicity.

La Leishmaniasis es una enfermedad producida por un parásito protozoario perteneciente al género Leishmania sp. Se manifiesta en tres formas clínicas: cutánea, mucocutánea y visceral. El tratamiento de primera elección para las diferentes formas clínicas de Leishmaniasis son las sales de antimonio pentavalente, como primera elección, y anfotericina B como fármaco de segunda elección; en general estos fármacos no son eficaces y resultan altamente tóxicos. El desarrollo alcanzado por la química computacional ha favorecido la generación de sistemas que permitan calcular las características fisicoquímicas de compuestos químicos, estos sistemas son capaces de generar datos con aplicación en la investigación experimental, tanto para la interpretación de los resultados obtenidos y la planificación, así como para ajustar la información experimentalmente. Uno de los métodos que relacionan la estructura química con la actividad biológica asistida por computadoras es QSAR, análisis cuantitativos de relación estructura actividad, en la cual es necesario partir de la actividad biológica de una serie de compuestos y que ésta, esté en función de las características estructurales del compuesto regidas por descriptores moleculares como: la geometría, la energía molecular, la electronegatividad, radio atómico, entre otras. En el presente trabajo se realizó el estudio QSAR asistido por inteligencia artificial usando algoritmos genéticos, para 15 derivados de la cis-2-aril-4- hidroxitetrahidro-1-benzoazepina, para actividad biológica y citoxicidad. Se obtuvieron 50 modelos matemáticos de cada serie, junto con las validaciones estadísticas interna y externa de los modelos. Los mejores modelos, que explican y predicen la actividad biológica y citotoxicidad para cada estudio realizado mostraron que los descriptores, CIC4, BELv3 y PJI3, relacionan la simetría estructural, el valor de la carga y la geometría de compuestos químicos en el caso de la actividad biológica y los descriptores 3D-MorSE, que representan el tamaño y la carga nuclear para citotoxicidad, son los determinantes para la selección de buenos compuestos que tengan, buena actividad biológica con el mínimo de toxicidad.