Diseño y síntesis de compuestos potencialmente translocadores de GLUT4 a través del reconocimiento de la región PIF de la PDK1

Abstract

Drug design computer (DIFAC) assisted has had a breakthrough and development in recent years, which has led to studies in pharmacology are not only seen experimentally in a worktable in the laboratory, but, now also contemplated and included theoretically using technologies such as computer systems. In the introductory part of this thesis we present the fundamentals and methodological details that were used in the development of this research as well as its advantages and disadvantages and the challenges they currently face, then a general outline of diabetes mellitus. After justification, objectives and methodology of this work, then the development that was taking the investigation starting with derivatives of chalcone for possessing similar to the compounds found as activators of the enzyme characteristics shown arises PDK1 that it has awarded an important role in the signaling pathways of insulin and in recent years has taken into account as a possible drug target for diabetes mellitus. Then the work developed in the Department of Chemistry at the University of Cambridge in the UK about the virtual screening of zinc-based data (Zinc Data Base) with more than 20 million compounds available to perform it describes a search using the method of filtering Pains is a good tool to rule out the chemical structures that can be considered "promiscuous" or ligands that may interfere in in vitro studies. Noting that the classical rule 5 of Lipinski was not used because the latter focuses largely to predict bioavailability of a compound, however, we know that not all compounds which are already approved drugs meet this requirement. After filtering subjected to a search by pharmacophore modelling based on the structure to select those that meet the minimum requirements necessary to interact in the PIF region of the kinase PDK1. Thereafter which they were selected for pharmacophore modelling, were subjected to molecular analysis anchor thus obtaining a reduced number of outstanding compounds. It may seem complicated to choose only those compounds that may be more likely to interact in the PIF region PDK1, to solve this problem, tools classification and grouping of all outstanding compounds were used taking into account their "fingerprint" for to classify and take into account only those who have high molecular similarity. Thus only nine compounds that are predicted activity against PDK1 using the 23 compounds described by Engel et al.

El diseño de fármacos asistido por computadora (DIFAC) ha tenido un gran avance y desarrollo durante los últimos años, lo que ha llevado a que los estudios en farmacología no sean vistos sólo de forma experimental en una mesa de trabajo en el laboratorio, sino que, ahora también se contemplan y se incluyen de forma teórica empleando tecnologías como los sistemas de cómputo. En la parte introductoria de esta tesis se habla acerca de los fundamentos y detalles metodológicos que se emplearon en el desarrollo de esta investigación, así como sus ventajas y desventajas además de los retos que enfrentan actualmente, en seguida se presenta un bosquejo general de la diabetes mellitus. En seguida se muestra el desarrollo que fue teniendo la investigación comenzando con derivados de la chalcona por poseer las características similares a los compuestos encontrados como activadores de la enzima PDK1 a la que se le ha adjudicado un papel importante en las vías de señalización de la insulina y que en los últimos años se ha tomado en cuenta como una probable diana farmacológica contra la diabetes mellitus. Después, se describe el trabajo que se desarrolló en el Departamento de Química de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido acerca del cribado virtual a partir de la base de datos con más de 20 millones de compuestos. Después de esto los compuestos que fueron seleccionados por el modelado farmacofórico, fueron sometidos a un análisis de acoplamiento molecular obteniendo así un reducido número de compuestos que tienen una probabilidad de ser sobresalientes para cumplir el objetivo de su búsqueda y diseño. Puede parecer complicado el elegir sólo aquellos compuestos que pueden tener una mayor probabilidad de interactuar en la región PIF de la PDK1, para resolver este problema, se utilizaron herramientas de clasificación y agrupamiento de todos los compuestos sobresalientes tomando en cuenta su “huella digital” para poder clasificarlos y tomar en cuenta sólo aquellos que tuvieran alta similitud molecular. De ahí que sólo se seleccionaron nueve compuestos a los que se les predijo una actividad pAC50 frente a la PDK1 utilizando 23 compuestos descritos por Engel et al (2009).