Efecto de la sobrexpresión del péptido ReNeg-AID derivado de la proteína Hairless de Drosophila melagonaster en células de cáncer de mama

Abstract

The Notch signaling pathway (NSP) is an ancestral cell-cell communication circuit that controls key processes to maintain metazoan homeostasis such as differentiation and organogenesis in early stages of embryonic development, cell identity and specialization in adult organisms. NSP regulates critical processes in the transition of the cell cycle in the G1 / S phase, participates in cross-communication with other cell signaling pathways such as Wingless (WNT) and Hedgehog (Hh) and participates in the regulation of apoptotic events. In mammals the NSP is mediated by the interaction of 4 receptors (Notch1-4) and 4 ligands (Delta1, 4; Jagged1, 2) and several regulatory proteins that may be species-specific. Among these proteins is Hairless (H), a negative regulator of NSP present in insects and mollusks. Hairless protein has been shown to be capable of downregulating the Notch/CSL activator complex in mammals by protein-protein binding and affinity experiments. The deregulation or constitutive overexpression of the NSP has been related to the appearance and maintenance of various types of human cancers. In breast cancer, constitutive activation of the NSP plays a major role in aberrant cell cycle progression, promotes poor and incomplete cell differentiation, and inhibits apoptosis mechanisms. Given the great evolutionary conservation among NSP proteins in metazoans; a plasmid expressing a peptide derived from the Drosophila melanogaster Hairless protein domain was designed and used to bind to the CSL protein and downregulate

La vía de señalización Notch (vN) es un circuito molecular de comunicación ancestral entre célula-célula que controla procesos clave para mantener la homeostasis de los metazoarios; como la diferenciación y organogénesis en etapas tempranas del desarrollo embrionario, la especialización e identidad celular en organismos adultos, regula procesos críticos en la transición del ciclo celular en la fase G1/S, participa en la comunicación cruzada con otras vías de señalización celular como Wingless (WNT) y Hedgehog (Hh) y participa en la regulación de eventos apoptóticos. En mamíferos la vía Notch es mediada por la interacción de 4 receptores (Notch1-4) y 4 ligandos (Delta1, 4; Jagged1, 2) y varias proteínas reguladoras que pueden ser específicas en cada especie. Dentro de estas proteínas se encuentra Hairless (H), un regulador negativo de la vN presente en insectos y moluscos. Por experimentos de afinidad y unión proteína-proteína se ha comprobado que la proteína H es capaz de regular negativamente el complejo activador Notch/CSL (CBF-1, Su[H], Lag1) en mamíferos. La desregularización o sobrexpresión constitutiva de la vN se ha relacionado con la aparición y mantenimiento de varios tipos de cánceres humanos. En el cáncer de mama la activación constitutiva de la vN juega un rol principal en la progresión aberrante del ciclo celular, promueve una deficiente e incompleta diferenciación celular e inhibe los mecanismos de apoptosis. Dada la gran conservación evolutiva entre las proteínas de la vN en metazoarios; se diseñó un plásmido que expresa un péptido derivado del dominio que usa la proteína H de Drosophila melanogaster para unirse a la proteína CSL y regular negativamente la vN.