The transcription factor Nrf2 is essential to decrease the concentration of reactive oxygen species (ROS) produced in the inflammatory response caused by tissue damage, due to oxidative stress. The disrupt of interaction between Keap1 and Nrf2, by means of inhibitors, has been a strategy that has made it possible to promote the exogenous activation of Nrf2, thus inducing the expression of antioxidant genes. These inhibitors can be used as adjuvants for the treatment or prevention of various conditions associated with inflammation, such as kidney and cardiovascular diseases, diabetes, Alzheimer's, Parkinson's and cancer. Experimental and computational studies of molecular docking in our laboratory have suggested that the anti-inflammatory peptide IDR-1002 (VQRWLIVWRIRK-NH2) activates the translocation to the nucleus of Nrf2, through its binding with the Keap1 interaction region, specifically in the low affinity motif DLG. Computational results of atomistic molecular dynamics (DM) simulations show that the amino acids of IDR-1002 that mainly contribute to this binding are R3, R9 and R11.With the idea of exploring the importance of these amino acid residues in the Nrf2-IDR-1002 interaction, it was decided to mutate each of these residues by A. Subsequently, the interaction between IDR-1002 and each of the points mutants IDR-1002-R3A, IDR-1002-R9A and IDR-1002-R11A with Nrf2 was simulated by DM for a period of 1000 ns. The results indicate that the R9A mutation caused a more significant conformational change in the binding of the peptide with Nrf2, losing the previously established interaction with D27 and D29 of Nrf2. I
El factor de transcripción Nrf2 es fundamental para disminuir la concentración de especies reactivas de oxígeno (ERO) producidas en la respuesta inflamatoria causada por daño tisular, debido al estrés oxidante. El bloqueo de la interacción entre Keap1 y Nrf2, por medio de inhibidores, ha sido una estrategia que ha permitido promover la activación exógena de Nrf2, induciendo así la expresión de genes antioxidantes. Estos inhibidores pueden usarse como coadyuvantes para el tratamiento o prevención de varios padecimientos que cursan con inflamación, como enfermedades renales, cardiovasculares, diabetes, Alzheimer, Parkinson y cáncer. Estudios experimentales y computacionales de acoplamiento molecular en nuestro laboratorio han sugerido que el péptido antiinflamatorio IDR-1002 (VQRWLIVWRIRK-NH2) activa la translocación al núcleo de Nrf2, mediante su unión con la región de interacción a Keap1, específicamente en el motivo de baja afinidad DLG. Resultados computacionales de simulaciones atomísticas de dinámica molecular (DM) muestran que los aminoácidos de IDR-1002 que contribuyen principalmente a esta unión son R3, R9 y R11. Con la idea de explorar la importancia de estos residuos de aminoácidos en la interacción Nrf2-IDR-1002, se decidió mutar cada uno de estos residuos por A. Posteriormente, se procedió a simular por DM durante un periodo de 1000 ns la interacción entre IDR-1002 y cada una de las mutantes puntuales IDR-1002-R3A, IDR-1002-R9A y IDR-1002-R11A con Nrf2. Los resultados indican que la mutación R9A causó un cambio conformacional más significativo en la unión del péptido con Nrf2, perdiéndose la interacción establecida previamente con D27 y D29 de Nrf2. En las otras dos mutantes puntuales se mantienen las interacciones entre IDR-1002-R3A y E35 de Nrf2 y IDR-1002-R11A con D29 de Nrf2.
